NAX035

Un derivado de la berberina

La berberina es un alcaloide de isoquinolina que exhibe un amplio espectro de actividades terapéuticas. Aislado de hierbas medicinales, exhibe actividad antiproliferativa in vitro e induce apoptosis/necrosis en varias líneas celulares cancerosas. Su actividad antitumoral  parece derivar de su capacidad para formar complejos fuertes con ácidos nucleicos, inducir daño en el ADN y ejercer efectos relacionados tales como la inhibición de la telomerasa,  de la topoisomerasa e incluso de la transcripción de determinados genes. La berberina es por tanto, un compuesto muy atractivo para el desarrollo de fármacos para tratar el cáncer. Sin embargo, tiene una biodisponibilidad pobre lo que limita seriamente su aplicación y su desarrollo clínico.

La transformación química de este producto natural es un método eficaz para mejorar las actividades farmacológicas. La investigación realizada en colaboración con la empresa de química médica italiana Naxospharma en el marco del proyecto EuroTransBio BERTA - una iniciativa de financiación internacional apoyada por el programa europeo FP7 - condujo a la modificación de la estructura de la berberina obteniendo nuevos análogos con mejores propiedades farmacológicas (ver apartado de publicaciones recientes sobre investigaciones del Dr. Paolo Lombardi).

Inhibición de una diana bien validada y clínicamente relevante en el cáncer - la timidilato sintasa

La inhibición de la biosíntesis de timidilato por parte de la enzima timidilato sintasa y la interrupción de la replicación del ADN tumoral, sigue siendo una estrategia ampliamente empleada durante los últimos 60 años con éxito para  el tratamiento del cáncer. Los agentes dirigidos a este proceso de síntesis de timidilato, no sólo siguen siendo componentes integrales en algunos de los regímenes terapéuticos más importantes que se utilizan en la rutina clínica para el tratamiento de varios tipos de cáncer, sino que también han recibido aprobaciones adicionales para nuevas indicaciones en algunos de los tipos de cáncer más difíciles de tratar, alterando profundamente el panorama clínico en los últimos 5 a 10 años.

En el mesotelioma, el medicamento estándar es el Pemetrexed, un fármaco que se une  a esta enzima inhibiendo su función. Los niveles de timidilato sintasa han sido clínicamente validados como un biomarcador clínico independiente con valor predictivo y pronóstico. Así los altos niveles de proteína confieren resistencia a la terapia basada en el pemetrexed no sólo en el mesotelioma sino también en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM).

La principal novedad de BERMES es la aproximación a esta diana con un nuevo fármaco capaz de disminuir/silenciar sus niveles, superando las limitaciones existentes en el tratamiento estándar actual y representandouna alternativa real para los pacientes con mesotelioma maligno refractario.

NAX035 es un medicamento selectivo y de primera clase (first-in-class) dirigido a la timidilato sintasa. Una molécula pequeña que actúa uniendose al ARN mensajero de la timidilato sintasa, y bloqueando su traducción a proteína, disminuyendo los niveles proteicos de la misma e impidiendo su funcionalidad.  El compuesto ha completado con éxito la etapa preclínica temprana con excelentes resultados. El proyecto BERMES permitirá avanzar en su evaluación como candidato para futuros estudios clínicos en el tratamiento del mesotelioma maligno.